O artigo com o título “Effects of tamoxifen and aromatase inhibitors on the risk of acute coronary syndrome in elderly breast cancer patients: An analysis of nationwide data” publicado em agosto de 2020 na revista The Breast, buscou determinar o potencial efeito do tamoxifeno ou inibidor de aromatase e eventos cardiovasculares em mulheres idosas com câncer de mama. As características principais do estudo são:
– A seleção dos pacientes foi através de uma base de dados de saúde nacional da Coréia do Sul, o National Health Insurance Service (NHIS). Essa base de dados abrange o sistema de saúde com cobertura para todo cidadão coreano;
– Eram selecionados pacientes com CID-10 para neoplasia de mama maligna a partir de 2009 e pacientes sem histórico de síndrome coronariana ou acidente vascular encefálico antes do diagnóstico de neoplasia maligna de mama;
– A seleção também deveria abranger pacientes com dados do histórico completo de saúde disponíveis para o estudo, como histórico familiar, de diabetes, dislipidemia e hipertensão arterial sistêmica, assim como pacientes em que era possível seguir os dados por 5 anos a partir do diagnóstico do câncer;
– Os eventos cardiovasculares consistiam de dados coletados a partir de diagnósticos de síndrome coronariana aguda, acidentes vasculares encefálicos isquêmicos (AVCi) e hemorrágicos (AVCh). Além da busca baseada no CID, os pacientes também eram incluídos se houvesse intervenção como angioplastia coronária ou cirurgia de revascularização;
– A duração do follow-up era desde o diagnóstico da neoplasia até dezembro de 2016;
– A sobrevida livre de evento foi definida como o intervalo entre a data do diagnóstico da neoplasia de mama maligna e a data do evento cardiovascular;
– Para analisar a incidência de eventos foi utilizada o método Kaplan-Meier;
– Foi utilizada a regressão proporcional de COX para a análise de multivariáveis.
Resultados
De um total de 204,856 mulheres com diagnóstico de neoplasia maligna de mama, foram selecionados 47,569 após excluídos pacientes com idade inferior a 55 anos, pacientes com informações incompletas nos registros e aqueles em que não foi possível realizar follow up de 5 anos. De acordo com o tratamento hormonal, os pacientes foram divididos em 4 grupos:
– Grupo sem uso de bloqueadores hormonais (n= 18.807);
– Grupo “switch”, aqueles com tratamento modificado durante o seguimento (n= 2097);
– Grupo tamoxifeno (n=7081);
– Grupo inibidores de aromatase (n=19.584).
Durante o seguimento de 5 anos ocorreram 2146 eventos cardiovasculares em 2032 pacientes, uma taxa cumulativa de 4,1%. AVCi foi o evento mais identificado, seguido de síndrome coronariana aguda e por último AVCh. A sobrevida livre de evento mostrou que o grupo tamoxifeno teve menores taxas de eventos comparando com pacientes do grupo sem uso de bloqueadores hormonais. Não houve diferença em sobrevida livre de evento no grupo inibidores de aromatase ou grupo “switch” comparando com os pacientes do grupo sem terapia hormonal. Usando análise multivariada, os fatores de risco cardiovasculares independentes nas pacientes com neoplasia maligna de mama foram idade, diabetes, hipertensão arterial sistêmica e histórico familiar de AVC e hipertensão. O uso do tamoxifeno foi de forma significativa associado a menor risco de desenvolver eventos cardiovasculares, sendo uma redução de risco de 36% de desenvolver síndrome coronariana aguda (p= 0.002, HZ 0.630, 95% I.C. 0,472-0,841). Os inibidores de aromatase não mostraram efeitos significativos nos eventos cardiovasculares. Comparando com o grupo sem tratamento hormonal, o grupo dos inibidores de aromatase mostraram tendência a terem um benefício nos eventos (p=0,041, HR 0,630, 95% I.C. 0,472 e 0,841).
Discussão
A terapia de bloqueio hormonal adjuvante no tratamento do câncer de mama receptores hormonais positivos reduz de forma significativa a recorrência da doença. Devido o longo tempo em que essas medições são utilizadas, pelo menos 5 anos, é muito importante avaliar a segurança dessas medicações. O tamoxifeno e os inibidores da aromatase (anastrozol, letrozol e exemestano) são as terapias hormonais utilizadas. A primeira é um modulador do receptor de estrogênio e tem efeito antagonista do tecido mamário, proporcionando menos hormônio às células neoplásicas e assim reduzindo a sua capacidade de proliferação. Em outros tecidos, como ósseo e no sistema cardiovascular, o tamoxifeno modula de forma agonista o estrógeno resultando em efeitos de certa forma benéficos nesses locais. Por outro lado, essa medicação está associada a um risco maior de tromboses e, no caso do útero, um risco maior de neoplasia de endométrio. Na pós menopausa, os inibidores de aromatase são os bloqueadores hormonais de escolha e mostram-se também bem tolerados em dois cenários diferentes, tanto em substituição ao tamoxifeno após 5 anos do seu uso ou antes quando se faz a “switch” pelo inibidor de aromatase, após 2-3 anos de uso do tamoxifeno.
A associação entre inibidores de aromatase e aumento de eventos cardiovasculares é descrito em algumas metanálises e série de casos, porém muitos estudos apresentavam definições distintas sobre eventos cardiovasculares, especialmente quando não era o objetivo primário do estudo. De fato uma importante característica desse estudo foi justamente colocar como objetivo primário os eventos cardiovasculares, e o resultado foram dados diferentes dos estudos anteriores. É importante ressaltar que em relação a síndrome coronariana, os eventos também foram definidos em pacientes submetidos a procedimentos como angioplastia e revascularização do miocárdio.
Um dado interessante foi de que o no grupo tamoxifeno, houve um efeito protetor em redução de risco em síndrome coronariana aguda, o que não foi visto comparando AVCi ou AVCh. Outros dados revelados pelo estudo, usando análise multivariada, foram os fatores de risco cardiovasculares independentes nas pacientes com neoplasia maligna de mama. Esses fatores foram idade, diabetes, hipertensão arterial sistêmica e histórico familiar de AVC e hipertensão. Mesmo após esses ajustes, o tamoxifeno continuou sendo associado a redução de eventos cardiovasculares no grupo que fez uso. Esse mesmo efeito não foi visto com os inibidores de aromatase, porém a importância dos dados desse estudo foi mostrar que não houve aumento em eventos cardiovasculares com o seu uso, conforme sugeria metanálises e relato de casos prévios.
O estudo tem a limitação que tem uma coorte retrospectiva, a confiabilidade dos dados a partir de registros. Além disso, os dados eram de pacientes que realizavam consultas médicas pelo menos regulares, o que pode levar a um viés de seleção. O tabagismo não constava nas informações das bases de dados e isso poderia influenciar os resultados.
Sabemos que eventos cardiovasculares são a principal causa de morte em mulheres que permanecem livre da doença. Apresentar uma evidência de que a terapia com tamoxifeno pode ser benéfica em eventos cardiovasculares em um grupo de mulheres idosas e que, conforme devidamente indicado, trocar o tamoxifeno por inibidores de aromatase e isso não elevar ou ser pelo menos neutro em desfecho cardiovascular, é bem animador. Especialmente nessas mulheres idosas, devemos enfatizar a importância em manter um estilo de vida saudável, a avaliação cardiológica ou cardio-oncológica regular visando identificar fatores de risco não compensados, o tratamento conforme indicado e o planejamento de seguimento durante e após a quimioterapia e radioterapia reduzindo o risco de cardiotoxicidade. Toda essa abordagem visa principalmente a sobrevida dos pacientes com toda qualidade possível, e a cardio-oncologia é o grande aliado nessa meta.
Referência
Sung Hyouk Choi, Kyoung-Eun Kim, Yujin Park, Young Wook Ju, Ji-Gwang Jung, Eun Shin Lee, Han-Byoel Lee, Wonshik Han, Dong-Young Noh, Hyung-Jin Yoon , Hyeong-Gon Moon. Effects of tamoxifen and aromatase inhibitors on the risk of acute coronary syndrome in elderly breast cancer patients: An analysis of nationwide data in The Breast 2020 Aug 19;54:25-30. doi: 10.1016/j.breast.2020.08.003.
Autoria: Rodrigo Batista Rocha
Cardio-oncologista pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-USP
Especialista em Cardiologia pelo Hospital Israelita Albert Einstein
Especialista em clinica médica pelo Hospital Ipiranga
Formado em medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de Santo Amaro