Risco residual trombótico – prós e contras das terapias atuais

Introdução

A despeito dos avanços na terapia de doença arterial coronária, a morbimortalidade ainda alcança patamares elevados. Dados do estudo REACH estimam > 10% de mortalidade em 4 anos; o desfecho composto de morte, infarto ou AVC (MACE) pode chegar a 25% (Deepak L. Bhatt et al. 2010). Mais contemporâneo, o CLARIFY mostra taxas de 6% e 10% em 5 anos para os desfechos de morte e MACE, respectivamente (Sorbets et al. 2020). A ideia de que alguns pacientes com doença coronariana ainda estariam sob elevado risco cardiovascular a despeito da terapia médica otimizada padrão é no que consiste o conceito do ‘risco residual’ (Dhindsa et al. 2020). O risco residual habitualmente é categorizado em inflamatório, metabólico (ou lipídico) e trombótico, este último o foco deste artigo. Atualmente, existem duas estratégicas principais para a redução do risco residual trombótico: a intensificação no antiagregantes, ou a associação de anticoagulantes.

Antiplaquetários

Uma das primeiras tentativas de dupla antiagregação plaquetária na doença aterosclerótica estável foi o estudo CHARISMA, publicado em 2006 (Deepak L. Bhatt et al. 2006). Ele foi um estudo randomizado de clopidogrel com AAS versus somente AAS em pacientes tanto com doença aterosclerótica conhecida como naqueles tido como ‘alto risco’. O estudo principal não mostrou benefício da dupla antiagregação, porém a subanálise em 9.500 pacientes com doença aterosclerótica estabelecida (IAM, AVC ou doença periférica) evidenciou redução de 17% em MACE (Deepak L. Bhatt et al. 2007). Aqueles com doença multivascular foram os que apresentaram maior benefício.

Outro estudo importante neste campo foi o DAPT trial, de 2014 (Mauri et al. 2014). Nele foram randomizados 10.000 pacientes após 12 meses de angioplastia com stent para continuação ou não de dupla antiagregação plaquetária com clopidogrel por mais 18 meses (totalizando 30 meses versus 12 meses de dupla antiagregação). A dupla antiagregação se deu principalmente com clopidogrel (65%) e o estudo incluiu tanto pacientes com síndrome coronariana estável, quanto instável. Houve redução de cerca de 30% na incidência de morte, IAM, ou AVC, e de 71% na de trombose de stent no grupo duplo antiagregado, às custas de maiores sangramentos e, surpreendentemente, mortalidade geral e não-cardiovascular. O benefício maior ocorreu no subgrupo que se apresentou com IAM (Yeh et al. 2015).

Em relação aos antiagregantes mais novos, os principais estudos pertencem ao chamado programa Parthenon. Este programa é uma série de trials financiados pela AstraZeneca para o desenvolvimento do ticagrelor (Dobesh and Patel 2017). O estudo PEGASUS estudou o uso a longo-prazo de ticagrelor nas doses de 90 mg 2xd (dose usual) e 60 mg 2xd em associação a AAS em pacientes com IAM prévio (Bonaca et al. 2015). Houve redução de 15% em MACE nos grupos ticagrelor, também às custas de maior sangramento. Como o benefício foi semelhante com as duas dosagens, a recomendação é que se utilize a dose menor de 60 mg 2xd como forma de reduzir o risco de sangramento. Dose essa, infelizmente, ainda indisponível no Brasil. O THEMIS estudou pacientes com diabetes mellitus e doença coronariana estabelecida, porém excluiu aqueles com histórico de IAM. Eles foram randomizados para ticagrelor 60 mg 2xd ou placebo, on top de AAS (Steg et al. 2019). Aqui também houve redução em MACE, de cerca de 10%. O risco de sangramento, todavia, foi tão elevado que os próprios autores do THEMIS comentam que essa terapia não teve um perfil de risco-benefício favorável (Steg et al. 2019). A subanálise em pacientes submetidos a angioplastia prévia sugere que talvez nesse subgrupo o risco-benefício seja mais favorável (Deepak L. Bhatt et al. 2019).

Anticoagulantes / Rivaroxabana dose baixa

O uso de anticoagulantes na doença coronariana por muito tempo foi limitado pelo risco excessivo de sangramento (Mette et al. 2002; Dewilde et al. 2013). Todavia, com o advento dos novos anticoagulantes, em especial a rivaroxabana, este cenário tem mudado. A rivaroxabana foi primeiramente estudada para doença coronariana na série ATLAS-ACS (J. L. Mega et al. 2009; Jessica L. Mega et al. 2012). Foram estudos em pacientes com síndrome coronariana aguda, cuja importância foi definir a dose e a posologia mais segura e eficaz do medicamento. Apesar de ter havido redução dos desfechos isquêmicos em 15%, houve um aumento expressivo de 300% em sangramentos maiores e de 130% em sangramentos intracranianos, o que inviabilizou a droga nesse cenário (Jessica L. Mega et al. 2012).

O breakthrough veio no estudo em pacientes ateroscleróticos crônicos, o COMPASS (Eikelboom et al. 2017). Nesse estudo, houve redução de 24% em morte, infarto ou AVC. Como é a tônica deste campo, houve aumento de cerca de 70% no risco de sangramento, mas o risco-benefício aqui foi favorável à terapia. Destaque nos pacientes com doença aterosclerótica periférica, em que o uso de rivaroxabana reduziu o número de amputações (Anand et al. 2018). Feito este raramente visto em estudos com antitrombóticos. Posteriormente, esse resultado foi confirmado no estudo VOYAGER-PAD, em pacientes com revascularização periférica recente (Bonaca et al. 2020).

Na doença cardíaca, a redução de risco foi consistente, mas não houve benefício quanto a patência de enxertos para coronárias (Connolly et al. 2018; Lamy et al. 2019). Uma subanálise do COMPASS sugere que os pacientes com doença polivascular, disfunção renal, insuficiência cardíaca e diabetes mellitus são aqueles que mais se beneficiariam dessa terapia, devido ao maior risco cardiovascular absoluto (Steffel et al. 2020). Todavia, o estudo específico para pacientes com insuficiência cardíaca, COMMANDER-HF, não comprovou o benefício da rivaroxabana nos pacientes com insuficiência cardíaca (Zannad et al. 2018).

Outros anticoagulantes também foram estudados, como a apixabana na série de estudos APPRAISE e a varfarina em diversos outros [Alexander et al. (2011); Anand and Yusuf (2003)]. No geral, todos apresentam aumento de sangramentos, porém o risco-benefício é questionável.

Sangramento e seleção dos pacientes

Enquanto é inegável a redução no risco aterotrombótico com essas estratégias, é também inegável o aumento no risco de sangramento. O cuidado na seleção desses pacientes é essencial para que o chamado ‘benefício líquido’ (net clinical benefit, a diferença em os eventos trombóticos evitados e os eventos hemorrágicos causados pelos medicamentos) seja positivo. Nesse sentido, é evidente que aqueles com alto risco de sangramento não são candidatos para estas terapias, nestes pacientes deve se procurar a redução do risco residual por outros meios. De forma geral, percebe-se que o benefício dessas terapias é maior naqueles de maior risco trombótico, ou seja, naqueles com IAM prévio ou doença multivascular.

É preciso também saber escolher qual das estratégias usar, uma vez que não se recomenda utilizar as duas concomitantemente. Devido à redução em amputações, prefere-se utilizar a rivaroxabana dose vascular em pacientes com doença arterial periférica - especialmente naqueles sintomáticos. Por outro lado, nos pacientes submetidos a angioplastia, talvez seja mais interessante o uso de dupla antiagregação prolongada. Como não dispomos de trials head-to-head dessas estratégias, essas recomendações são baseadas meramente no tipo de população estudada por cada estudo. Muitos pacientes qualificariam-se para ambas as terapias.

Conclusão

Apesar de inúmeros avanços no tratamento da doença aterosclerótica, ela ainda é uma grande causa de morbimortalidade. Após a instituição do tratamento habitual, a abordagem do risco residual deve ser uma preocupação constante para o profissional que atende esses pacientes. Para o risco residual trombótico especificamente, já dispomos na prática clínica de estratégias efetivas para seu controle. Todavia, a seleção da terapêutica mais adequada para cada paciente ainda é um dos maiores desafios do campo. Referências

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Dra. Bruna Fernanda de Castro

Coordenadora do Serviço de Cuidados Paliativos Hospital Santa Cruz Rede D’Or