• Dr. Rodrigo Rocha

Imunoterapia: o cardiologista precisa saber

A imunoterapia é um tipo de tratamento oncológico no qual o próprio sistema imunológico do paciente é estimulado a atacar células cancerígenas. Esse tratamento revolucionário da oncologia está sendo considerado a grande revolução da medicina do século 21, assim como foram os antibióticos no século 20. É muito importante o entendimento desse tema na cardiologia, devido ao surgimento de novos fármacos, ao seu exponencial e crescente uso e aos seus efeitos no sistema cardiovascular.

Existem vários tipos de imunoterapia e nesse artigo discutiremos os chamados bloqueadores checkpoint. Eles são medicamentos que bloqueiam sítios específicos nas células T e células neoplásicas, sítios capazes de reduzir a resposta imune. Se você bloqueia o sítio que reduz a resposta imune, logo você aumentará a resposta imune, e se for voltada a antígenos de células neoplásicas, a resposta imunológica será direcionada à sua morte. Exemplos de proteínas de checkpoint encontradas em células T ou células do câncer incluem PD-1, PD-L1 e CTLA-4. O PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) e seus ligantes reduzem a resposta mediada por linfócitos T, levando a diminuição da produção de citocinas. Algumas células neoplásicas, por exemplo, têm grande quantidades de PD-L1, dessa forma reduziria a resposta imune contra elas. O Pembrolizumabe e o Nivolumabe são exemplos de anti-PD-1 e o Atezolizumabe, Avelumabe e o Durvalumabe são exemplos de inibidores PD-L1. O CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen 4) são imunoglobulinas que transmitem um sinal de inibição aos linfócitos T. O Ipilimumabe é um exemplo de inibidor CTLA-4. A primeira liberação para o seu uso ocorreu em 2011 e 3 anos após, os inibidores PD-1 tiveram a sua liberação, portanto são terapias bem recentes. As indicações são cada vez maiores, e incluem neoplasias de pulmão não pequenas células, melanoma, neoplasia de rim, bexiga, cabeça e pescoço e linfoma. Muitos desses tumores eram muito difíceis de tratar e a imunoterapia proporcionou melhores e mais duradores respostas. Essas medicações podem ser utilizadas sozinhas ou combinadas, por exemplo um anti-CTLA-4 com anti-PD-L1, associado a quimioterapia, terapias alvo e/ou radioterapia. O tratamento com drogas combinadas, agindo por vias diferentes, tende a ser o futuro da oncologia, ao mesmo tempo em que se aumenta a toxicidade e também a cardiotoxicidade.

O sistema imune super atividado pode atingir as células normais do nosso organismo, e esse efeito já era algo esperado e bem enfatizado no início do uso dessas drogas. De fato, efeitos colaterais são relatados em 70-90% dos pacientes. Os sintomas mais comuns ocorrem no trato gastrointestinal, levando a colites, no sistema endocrinológico causando tireoidites e hipofisites, hepatite, pneumonites e na pele como rash.

No sistema cardiovascular, a cardiotoxicidade mais grave pela imunoterapia consiste em causar miocardite, no qual a característica de infiltrado inflamatório difuso com predomínio de linfócitos T pode se apresentar com ou sem necrose de miócitos. A apresentação clínica é um desafio, muitos sintomas podem ser vagos, como fadiga, mialgia e cansaço, outros sintomas podem ser ortopnéia, edema de membros inferiores ou síncope, ou o paciente pode abrir quadros graves como arritmias, choque cardiogênico e morte súbita. A toxicidade se apresenta mais frequentemente no início do tratamento, então é muito importante, durante anamnese, relacionar os tipos de tratamento em uso, doses e o tempo desde a última administração. Alias, essa estratégia na anamnese é primordial falando-se em cardio-oncologia. A miocardite é mais frequente em pacientes com imunoterapias combinadas, sexo feminino e em pacientes com mais de 75 anos. Até o momento, não está claro se pacientes com comorbidades cardiovasculares apresentam maior risco de miocardite por imunoterapia. É importante enfatizar que a incidência de miocardite por imunoterapia é baixa, no entanto quando ocorre a gravidade e a mortalidade são elevadas, o que nos exige a total atenção para identificar os casos com maior risco.

Os testes diagnósticos mais utilizados são o eletrocardiograma, o ecocardiograma transtorácico, biomarcadores e ressonância magnética. A biópsia também pode ser indicada, utilizada com menor frequência. Os biomarcadores, como troponina e BNP, são muito importantes na avaliação, servindo como fatores prognósticos. É importante saber o valor basal do paciente antes do início da terapia. O ecocardiograma transtorácico é um método muito utilizado, porém a disfunção ventricular é incomum. Pode ocorrer derrame pericárdico. O strain foi avaliado em alguns estudos em pacientes utilizando imunoterapia, e valores de strain persistentemente reduzido em exames seriados foi associado a um maior risco de miocardite, porém mais estudos são necessários para avaliar esse achado. A ressonância magnética é o grande exame na suspeita, porém o padrão de realce tardio pode não estar presente em até metade dos casos. Na grande suspeita, com esse último exame não auxiliando o diagnóstico, é indicado a biópsia endomiocárdica.

O manejo dos pacientes com suspeita de miocardite por imunoterapia deve ser em ambiente monitorizado, para a identificação de mudanças de ritmo cardíaco. A terapia de imunossupressão é a grande chave no tratamento. Inicialmente é indicado doses elevadas de corticosteroides, como metilprednisolona 1g/dia, seguido de prednisona via oral quando os biomarcadores estiverem em queda e o paciente estiver evoluindo de maneira satisfatória. Deve-se realizar as profilaxias contra infecções oportunistas. Os pacientes que mantem gravidade, mesmo com doses elevadas de corticoide, devem ser avaliados para utilizarem algumas das drogas como abatacept, globulina anti-timócito ou imunoglobulinas intravenosas. Além dessas terapias voltadas ao fator causal, o suporte hemodinâmico como vasopressores e drogas inotrópicas são indicadas conforme cada caso. Em casos de miocardite grave, os pacientes devem ter seu uso contra-indicado de forma definitiva. Porém, mas atualmente, existem relatos de reexposição, com bons resultados, porém mais estudos são necessários para uma indicação precisa em reexpor o paciente a essas terapias.

Mais recentemente, tem ocorrido publicações com a hipótese de que a imunoterapia pode estar relacionada com ateroesclerose acelerada. A explicação seria a inflamação persistente, com aumento da formação de placas com pouco colágeno. A relação entre essas terapias e isquemia miocárdica tende a ser o foco dos próximos trials.

A imunoterapia sem dúvida é revolucionária, e o uso associado dos diversos tipos de terapia oncológica em um mesmo paciente têm sido a grande chave para os melhores desfechos e aumento da sobrevida que temos visto na oncologia. A toxicidade dessas associações é um importante foco de vigilância e, na cardiologia, compreender a fármacocinética dessas medicações, seus efeitos no sistema cardiovascular e a vigilância nos sintomas e sinais de alarme torna-se primordial, evitando intercorrências durante o tratamento e medindo esforços para, sempre que possível, o tratamento oncológico indicado seja oferecido de forma completa.

Referências:

  • Lili Zhang et all. The Evolving Immunotherapy Landscape and the Epidemiology, Diagnosis, and Management of Cardiotoxicity: JACC: CardioOncology Primer in JACC Cardiooncoloy. Jan 12, 2021. Epublished DOI: 10.1016/j.jaccao.2020.11.012.

  • Thuny et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Myocarditis in JACC Cardiooncology, Article in press, 2020.

  • Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune- related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2018;378: 158–68.

  • Moslehi JJ, Salem JE, Sosman JA, Lebrun- Vignes B, Johnson DB. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocar- ditis. Lancet 2018;391:933.



Rodrigo Batista Rocha

Cardio-oncologista pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-USP;

Especialista em Cardiologia pelo Hospital Israelita Albert Einstein;

Especialista em clinica médica pelo Hospital Ipiranga;

Formado em medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de Santo Amaro.

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