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Anticoagulação no paciente com câncer: vivemos um momento empolgante


Rodrigo Rocha

O câncer representa um estado de hipercoagulabilidade aumentando o risco de tromboses e tromboembolismo venoso (TEV). As células tumorais ativam a cascata de coagulação através da síntese e liberação de substâncias procoagulantes, antifibrinolíticos e fatores de agregação plaquetária, além de citocinas pró-inflamatórias e moléculas de adesão. Somado à essa fisiopatologia, a inserção de catéter para quimioterapia, procedimentos cirúrgicos, internações frequentes e inatividade são fatores que aumentam o risco de TEV nos pacientes oncológicos. O próprio tratamento do câncer aumenta o risco de tromboses venosas e arteriais, como por exemplo a hormonioterapia e também os inibidores de tirosina quinase com atividade anti-VEGF (anti fator de crescimento derivado de endotélio vascular).


O resultado dessa complexa fisiopatologia e fatores predisponentes se mostra na incidência em que o TEV se apresenta assim como a taxa de óbito por essa doença. Pacientes com TEV, até 20% podem apresentar uma neoplasia maligna, e dos pacientes que desenvolvem TEV sem um fator predisponente, até 10% podem desenvolver câncer nos próximos dois anos. Ter câncer e TEV significa três vezes maior chance de óbito e recorrência de TEV em comparação aos pacientes sem câncer. Dos pacientes internados por câncer, um a cada 7 pacientes morrem devido a tromboembolismo pulmonar (TEP). Os tipos de câncer com maior incidência de TEV são estômago, pâncreas, ovário e cérebro.


Compreendendo a importância que o TEV representa no paciente oncológico, logo que diagnosticado, seja pela suspeita ou mesmo incidental, devemos logo iniciar o tratamento. No entanto, indicar uma terapia anticoagulante no paciente oncológico muitas vezes não é uma tarefa simples. Após o estudo CLOT (estudo randomizando comparando heparina de baixo peso molecular versus terapia anticoagulante oral para prevenir recorrência de trombose venosa no paciente com câncer) foi estabelecido nos guidelines de 2016 que a heparina de baixo peso molecular é a terapia de escolha nos pacientes oncológicos, em comparação aos antagonistas da vitamina k. Entretanto, indicar um anticoagulante com uso subcutâneo duas vezes ao dia, doloroso, predispondo a equimoses e hematomas de parede, além do seu enorme custo mensal, torna a adesão e o tratamento tarefas bem complicadas.


A partir de 2013, o surgimento dos anticoagulantes de ação direta (Doac’s) demostraram que seu uso é seguro e eficaz nos pacientes com TEV em relação aos antagonistas da vitamina K, isso na população geral. Os pacientes oncológicos ou eram excluídos ou representavam uma pequena porcentagem dos pacientes no estudo. Recentemente, grandes estudos randomizados comparando heparina de baixo peso molecular com os Doac’s demostraram que esses são seguros na prevenção da recorrência do TEV nos pacientes com câncer. Esses estudos são: Hokusai VTE Cancer (Edoxabana para o tratamento do câncer associado a tromboembolismo venoso), SELECT-D (comparação de um inibidor oral do fator Xa com heparina de baixo peso molecular nos pacientes com câncer e tromboembolismo venoso: resultado de um estudo randomizado) e ADAM VTE (apixabana e deltaparina em doenças malignidades ativas associado a tromboembolismo venoso). O estudo mais recente de 2020, CARAVAGGIO (apixabana para o tratamento do tromboembolismo venoso), que comparou apixabana com uma heparina de baixo peso molecular, além de mostrar a eficácia e a segurança na recorrência do TEV em pacientes com câncer, também mostrou que essa medicação não elevava o risco de sangramentos em pacientes com neoplasias do trato gastrointestestinal, esse último um fator que representava um limitante das medicações dos estudos anteriores. Uma comparação das características dos estudos está demostrando na tabela 1 abaixo:

1 – CARAVAGGIO (apixabana para o tratamento do tromboembolismo venoso), Agnelli et al. 2020,

2 – ADAM VTE (apixabana e deltaparina em doenças malignidades ativas associado a tromboembolismo venoso). McBane et al. 2020.

3- Hokusai VTE Cancer (Edoxabana para o tratamento do câncer associado a tromboembolismo venoso). Raskab et al. 2018.

4 -SELECT-D (comparação de um inibidor oral do fator Xa com heparina de baixo peso molecular nos pacientes com câncer e tromboembolismo venoso: resultado de um estudo randomizado). Young et al. 2018.

O paciente oncológico tem um risco elevado para trombose e também para sangramento. São pacientes que muitas vezes estão emagrecidos, com anemia, plaquetopenia, apresentam sintomas como vômitos e desidratação podendo levar a alteração da função renal e dessa forma um risco maior da toxicidade pelos anticoagulantes. Uma metanálise recente publicada em junho de 2020 no JACC cardiooncology que analisou os 4 estudos da tabela 1, mostrou que o risco de sangramento maior não é significante, porém o sangramento clinicamente relevante que não preenche critério para sangramento maior, realmente ocorreu em maior número com os Doac’s em relação a heparina, e isso mostra que devemos ter cautela no seguimento desses pacientes em tratamento especialmente em neoplasias presentes no trato gastrointestinal. A tabela 2 abaixo mostra as definições de sangramento utilizadas nos 4 estudos:

O grande avanço no arsenal das terapias contra o câncer tem resultado em uma maior sobrevida desses pacientes, fazendo com que o câncer seja uma doença crônica. O TEV representa alta incidência e recorrência nesses pacientes com alta morbidade e mortalidade. Ter agora em mãos os Doac’s com evidências robustas, é muito empolgante. São medicações com uma posologia mais fácil, via oral, ao contrário das heparinas e a sua aplicação subcutânea causando dor e equimoses. Um outro fator importante são os custos. Não devemos esquecer que muitas vezes os pacientes em tratamento do câncer necessitam se afastar de suas atividades profissionais e indicar medicações de custos elevados, muitas vezes limitam o tratamento. Os Doac’s representam um custo mensal muito menor em comparação as heparinas de baixo peso. Encontrar melhores formas em tratar o paciente oncológico é o grande desafio desse momento na medicina, e a cardio-oncologia é um grande associado nesse desafio.


Referências

  1. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Randomized comparison of low-molecular-weight heparin versus oral anticoagulant therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer (CLOT) investigators. Low- molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349:146–53.

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  3. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al., AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:799–808.

  4. Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369: 1406–15. erratum: N Engl J Med 2014;370:390.

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  8. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al., Hokusai VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med 2018;378:615–24.

  9. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a ran- domized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 2018;36: 2017–23.

  10. McBane R II, Wysokinski WE, Le- Rademacher JG, et al. Apixaban and dalteparin in active malignancy associated venous thrombo- embolism: the ADAM VTE Trial. J Thromb Haemost 2020;18:411–42.

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